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国内外学者通过大量研究表明，骨代谢与细胞通路的调节密切相关，针对以上问题，本文对与骨代谢相关的细胞信号通路和骨再造方程中的骨再造阈值进行定量关系研究，
本文是医学硕士论文，对与骨代谢相关的细胞信号通路和骨再造方程中的骨再造阈值进行定量关系研究。
第 1 章 绪 论
1.1 课题背景及研究工作的目的与意义
1.1.1 课题背景
近年来，随着不断深入地研究和发展生物技术，发现了一些更为特异、更为敏感的指标因子，并将它们逐渐应用于对骨代谢类疾病如骨质疏松和骨关节炎的评定与治疗[1]。伴随着人们生活方式出现的改变，生活中遇到一个重要问题，即老年人口的增多。老年人易患骨病，尤其是骨质疏松。此外，中国已经成为老年人口最多的国家。因此，对骨类疾病的预防已刻不容缓。 就骨质疏松来说，它是骨的吸收超过了骨产生的速率。这造成骨大量流失，骨量低下，骨微结构被破坏。它最终会致使骨折发生，演变成一种代谢类全身性骨病。据“2009 年骨质疏松症防治中国白皮书”显示，在我国，存在患有骨质疏松症的风险至少占总人口的 16%。年龄大于 50 岁的人的得此病率居然有 15.7%，更令人震惊的在于这个比率还在逐步增加。目前，难以精算以出每年用于治疗我国骨折患者的花销。保守来看，如今已经超过一百亿人民币，十年后将多于两百亿，在四十年后多于八百亿[2]。骨科疾病不仅是我国最为常见的疾患之一，更是全世界要共同面对的健康问题，它不但大大增加了人类的病残率和死亡率，严重影响患者的生活质量，而且给患者的家庭增加了巨大的经济压力，同时令大量的社会资源得到耗费。因此，骨科疾病的预防和治疗就显得日益重要。要想找到行之有效的预防和治疗方法，就必须系统而深入地研究骨的生理机制和发病机理。 稳定骨的平衡代谢是一个繁杂的过程。各类有骨生物在出生时，它们的骨便开始生长，停止骨的发育直到最后生物消亡。骨重建即为其领域主有的方式。骨内部的各项活动一直循环往复[3]。
力学作为一个重要因素，并在骨中自始至终进行，作用尤其明显。骨在内部组成以及外部形状形成了一个特定骨骼结构。这种特定形态能够适应力学环境和外部刺激的不断变化。骨骼作为生物体内重要器官，对力学环境表现出显著的功能适应性，主要表现在能够改变自身的结构形态通过改变其所处的力学环境，从而适应新的生存环境。直到上世纪的 70 年代，全面定量的描述力学激励与骨功能适应性关系的理论才被提出来。而后的 20 世纪 80 年代，随着计算机技术的迅猛发展，数 值模拟的方法也被慢慢的引入到了这个领域，使得量化骨的功能适应性成为可能。 目前，分子生物学中的各种理论方法都有了新的突破，骨代谢的分子机制越来越明了，各种与骨代谢相关的细胞因子的微观结构和功能原理也逐渐被人们所认知和了解，同时，越来越多的功能性分子以及它们之间的作用联系得到了科学解释，也促使科学的知识得到不断地丰富和完善。对于骨代谢来说，清楚地了解骨中的每时每刻的表现过程。就要求我们对影响该对象的各种功能性因子进行细致地研究。探讨它的决定因素和影响因素，深入了解各种功能性分子之间的关联。进而达成由微观至宏观的骨机理的基础研究方法和思路上的一个蜕变。 多种细胞通路对成骨、破骨细胞产生作用，进而控制骨的代谢过程。然而，各个通路并不是独立作用的，它们之间是有交叉连接的，并在骨代谢过程中共同起着重要作用，骨再造过程与骨代谢通路之间一定存在着一个定量关系。
1.1.2 本课题研究目的及意义
本课题的目的在于从生物力学角度进行研究，建立通路与“动态”力学特性（由骨再造阈值及方程表达）之间的关系。通过深入分析和研究骨代谢生化因素与细胞通路的机理和相互影响作用关系，以及各个与骨代谢相关细胞通路之间的作用关系，并对相关的实验数据进行分析处理，建立骨再造与细胞通路之间的数值定量关系，并进行有限元数值模拟分析。 对于骨类疾病的诊疗来说，细胞通路到目前为止还没有也还不能作为标准来使用。但是本课题从描述和反应骨吸收和骨形成方面考虑。细胞通路，它们能够迅速而敏捷地反应出骨重建的状态。它还对监察药物效果也有重要的临床作用。同时，不仅可以用来防备骨质疏松，还能甄别诊治骨类疾病。因此，探讨骨代谢的生物力学信号转导机制对于阐明骨再造的机理，发现调控骨生长的新靶点具有重要意义。 本课题有助于对骨再造和细胞通路进行更好的理解，定量关系的建立不仅能丰富成骨细胞的细胞通路交叉研究提供实验数据，还能为筛选治疗骨代谢失衡相关疾病的药物以及对骨类相关疾病的预测提供新的干预靶点，同时也对骨再造与细胞通路提供一种数值模拟的新思路，具有一定的借鉴意义。
1.2 国内外在该方向的研究现状与分析
骨再造的生理过程相当复杂，受到多种因素的影响，包括激素，维生素，生物活性物质（如生长因子、细胞因子），同时，还要显著受到力学作用的影响。
1.2.1 影响骨代谢的几种重要生化因素
临床研究骨质疏松病人时，经常使用一些骨代谢的生化因素进行治疗，得到了不错的效果。2012 年 Khosla 等人对雌激素的作用和效果进行了相关研究。雌激素直接作用于破骨细胞和成骨细胞，分别抑制骨重建，减少骨吸收并维护骨形成[4]。一些流体剪切相关的实验，也表明 ERK 细胞通路与 Ca有关。一些骨代谢的生化因素，如 Ca、维生素 D 等，减少摄取量会导致骨类疾病的发生。有许许多多的生化因素、因子通过各种途径调整骨的代谢行为。它们之间有着非常繁杂的联系，能相互促进阻碍。联合在一起构成了所需的细胞生存境况。 骨代谢生化因素并不是完全直接作用于目的细胞上的。有许多生化因素通过细胞通路来维持骨的代谢过程。某些激素水平的改变，将直接影响细胞通路的功能。此外，一直以来，事实表明培育细胞时维生素 D 不可或缺。有1,25(OH)2D3的刺激存在，体外细胞培养系统才能诱导破骨细胞形成[5]。然而，至于这些生化因素是如何影响细胞信号通路的，细胞通路是如何影响成骨和破骨细胞的，各个细胞因子之间是如何相互作用的，这些问题必须需要进一步的研究。
第 2 章 与骨代谢相关的细胞通路机理分析
2.1 引言
本章先从骨代谢生化因素和影响骨代谢的细胞通路入手。重点考虑细胞通路的作用机理。
2.2 几种骨代谢生化因素
降钙素（CT）和肿瘤坏死因子（TNF-β）直接作用于破骨细胞；BMPs直接影响成骨；雌激素对两种细胞都能调控；1,25(OH)2D3间接影响破骨细胞起作用；转化生长因子（TGF-β）作用于成骨细胞，还间接影响破骨细胞[28]；甲状腺旁腺激素（PTH）也是如此发挥它的生物功能的。综合而全面的进行考虑，以上的这些重要的生化因素，它们如何影响骨的代谢过程，如图 2-1所示。
2.3 与骨代谢相关的几个细胞通路
要有以下几个重要细胞通路与骨代谢密切相关，本章将它们排序，从1 号到 5 号。这样少重复，便于明确理解研究。第 1 种是 Wnt 细胞通路。第2 种 p38 细胞通路。OPG/RANKL/RANK 细胞通路作为第 3 种。接下来，第 4 种 ERK 细胞通路，最后的 5 号是 JNK 细胞通路。其中，对于第 3 种细胞通路来说，它是一个起到中间作用的的信号通道。3 号通路就是由命名的三个因子组成的。4 号、1 号和 3 号的前两个因子所组成等细胞通路在整个成骨细胞分裂历程中起着重要的作用。3 号的前两个因子所组成的通路还致力于破骨细胞生成。在细胞分化增殖发育的整个过程中，ERK 细胞通路自始至终都在工作。在细胞分化的晚期，第 4 种和第 5 种细胞通路可能是阶段性的发挥了作用。
第 3 章 几个细胞通路实验数据分析 .......... 13
3.1 引言 ........... 13
3.2 细胞因子的选择 ......... 13
3.3 细胞因子数据的获取 ........ 15
3.4 本章小结 ........ 17
第 4 章 骨再造阈值分析 ........ 18
4.1 引言 ........ 18
4.2 骨再造方程机理 ........ 18
4.3 数值研究算法 ........ 19
4.4 计算骨再造阈值 ........ 19
4.4.1 不同情况下的应变能密度 ........ 19
4.4.2 骨密度数据的获取及骨再造阈值 ....... 20
4.5 本章小结 ........ 25
结 论
国内外学者通过大量研究表明，骨代谢与细胞通路的调节密切相关。针对以上问题，本文对与骨代谢相关的细胞信号通路和骨再造方程中的骨再造阈值进行定量关系研究，并进行有限元数值模拟，给出了 5 种与骨代谢相关的重要细胞通路。它们分别是 Wnt 经典细胞通路，p38 细胞通路，OPG/RANKL/RANK 细胞通路，ERK 细胞通路和JNK 细胞通路。并根据现有资料，总结归纳出这 5 种细胞通路对成骨细胞和破骨细胞的共同作用关系。以及这 5 种细胞通路之间的相互作用关系，并选择出每个细胞通路中重要的组成细胞因子。它们分别为 LRP5，p38，RANKL/OPG 的比率，ERK1/2 和 JNK。
参考文献
[1] 陶庆树, 周振雷, 胡丹等. 骨代谢标志物研究进展[J]. 畜牧与兽医, 2006, 38(2): 51-53.
[2] 中国健康促进基金会骨质疏松防治中国白皮书编委会. 骨质疏松症中国白皮书[J]. 中华健康管理学杂志, 2009, 3(3): 148-154.
[3] 喻晶, 余学锋. 骨代谢标志物和骨矿密度在骨质疏松症中的应用[J]. 临床内科杂志, 2009, 26(3): 155-157.
[4] Khosla S, Oursler M J, Monroe D G. Estrogen and the Skeleton[J]. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2012, 11(23): 576-581.
[5] Charles A. Control of RANKL Gene Expression[J]. Bone, 2010, 46(4): 911-919.
[6] 赵秀敏, 艾红军, 常新. 成骨细胞和破骨细胞的传导通路和相关因子[J]. 中国实用口腔科杂志, 2009, 2(3): 176-179.
[7] Matsushita T, Chan Y Y, Kawanami A, et al. Extracellular Signal Regulated Kinase 1 (ERK1) and ERK2 Play Essential Roles in Osteoblast Differentiation and in Supporting Osteoclastogenesis[J]. Molecular and Cellular Biology, 2009, 29(21): 5843-5857.
[8] Trouvin A P, Goëb V. Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand and Osteoprotegerin: Maintaining the Balance to Prevent Bone Loss[J]. Clinical Interventions in Aging, 2010, 5: 345-354.
[9] Hofbauer L C, Kühne C A, Viereck V. The OPG/RANKL/RANK System in Metabolic Bone Diseases[J]. Journal of Musculoskel Neuron Interact, 2004,
4(3): 268-275.
[10] 许兵, 刘慧, 许应星等. 成骨细胞中经典 Wnt/β-catenin 通路研究进展[J]. 生命科学, 2011, 23(5): 477-481.
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