第一章 前 言

1.1 C-H 键的氧化 Heck 反应

近年来,过渡金属催化的 C-H 键活化是生成碳碳-键和碳-杂键重要的、快捷的方法，并且在天然产物和药物中间体的合成中有很重要的地位，具有很广阔的发展前景[1]。过渡金属催化 C-H 键活化分含有诱导基团(CDC)和不含诱导基团导向两类[2]，其中诱导基团有吡啶基、亚胺基、酯基、酮基、唑啉基、酰胺基、腈基等，C-H 键官能团化分为烯化、芳基化、酰化、烷氧基化、卤化和胺化等[3]，因此 C-H 键官能化的方法越来越受到科研工作者的关注。1967 年，Moritani 和 Fujiwara 最早报道了过渡金属 Pd 催化下直接的苯和苯乙烯反应 (Scheme 1.1)[4]。但是这个反应有两个缺点，：一是此烯化反应通常使用芳烃做溶剂，芳烃大大过量造成原料浪费；二是区域选择性差，当苯上有单取代基时，发生反应的位点不确定，因此，限制了此氧化 Heck 反应的应用。反应机理是醋酸首先和苯环反应形成钯配位的中间体，然后通过插烯反应得到产物并释放出零价钯，零价钯再通过氧化剂作用得到二价钯，完成反应循环。为了提高反应的区域选择性，2002 年，Leeuwen 课题组在苯环上引入酰胺基团，在钯做催化剂，苯醌做氧化剂的条件下，实现了邻位导向的氧化 Heck 反应[5]，当反应中加入少量的 TsOH 时对反应具有促进作用，该体系在室温下就能进行，并且具有很高的收率 (Scheme 1.2)。

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1.2 C-H 键芳基化反应

1.2.1 四苯化锡为芳基化试剂的芳基化反应

在 1998 年，Inoue 课题组[10]报道了一类芳基化反应，反应用 2-苯基吡啶为底物，四苯化锡为芳基化试剂，在铑的催化下进行邻位芳基化反应，此反应生成单取代和双取代两种产物，得到中等收率 (Scheme 1.7)。

1.2.2 四苯基硼化钠为芳基化试剂的芳基化反应

Miura 课题组[11]报道了利用四苯基硼化钠为芳基化试剂，以亚胺为诱导基团，在铑催化下进行邻位芳基化反应，反应以但取代产物为主，但是产率均较低 (Scheme 1.8)。

1.2.3 苯基硼酸为芳基化试剂的芳基化反应

不仅锡化试剂和硼化试剂可以做芳基化试剂，在 2008 年，Studer 课题组[12]报道了苯基硼酸这类常用的试剂在铑催化下，也能直接进行邻位芳基取代，对Suzuki 偶联反应是一个很好地补充。但是得到的是单取代和双取代的混合产物，产率也较低 (Scheme 1.9)。

1.2.4 芳基硅烷作为芳基化试剂的芳基化反应

芳基硅烷试剂也可以作为芳基化试剂，2007 年，Shi 小组[13]报道了以钯为催化剂，酰胺为诱导基团，使用芳基硅烷为芳基化试剂进行芳基化反应，反应具有很好的区域选择性和很高的收率 (Scheme 1.10)。

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第二章 以芳醛为芳酰化试剂的邻位 C-H 键酰化反应

2.1 引言

过渡金属催化 C-H 键酰化是近几十年来生成 C-C 键最重要的方法之一，在天然产物和有机中间体的合成中有很重要的作用[1]。同时，芳基酮作为重要的有机中间体，很容易被进一步官能团化，它是很多天然产物和药物活性中间体的重要组成部分[2]，因此，芳基酮的合成被很多人关注，众所周知，经典的Fried-Crafts 酰化反应应用很广泛，但同时也具有很多缺点[3]，例如苛刻的反应条件和较差的区域选择性，并且当底物带有吸电子基团时，反应很难进行。因此，逐步的改善反应条件和增强反应区域选择性是科研工作者关注的重点：Tormos 和同事们[4]在 1996 年报道了在光照条件下，利用三氯乙烷做酰化试剂对取代基苯酚的酰化反应。反应在水和醇中进行，缓和了反应条件，但是此反应没有定位作用 (Scheme 2.1)。同样的底物，Moradi 课题组[5]报道了利用酸做酰化试剂，四氯化锡做催化剂，在微波条件下反应，得到酰化产物。此反应利用酸做酰化试剂，降低了反应原料的毒性，并且微波反应减少了反应时间。但是反应用四氯化锡做催化剂，对反应条件依然苛刻，并且此反应仍然没有定位作用 (Scheme 2.2)。

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2.2 本章研究课题的引入

噁唑类化合物具有很高的药物活性和较低的毒性[12]，生物筛选的研究表明，pseudopteroxazole（1）是一种强效的结核分枝杆菌 H37Rv 生长抑制剂，而pseudopteroxazole（2）显示中度到强的抑制活性 (Scheme 2.8)[13,14]。进一步对噁唑化合物修饰，有助于其活性的提高。以 2-(3-甲基)苯基苯并噁唑和苯甲醛为模板反应，探讨此邻位 C-H 键酰化反应的最优条件，结果列于表 2.1. 首先，在回流温度下，5 mol%的 Pd(OAc)2，2 mL溶剂（甲苯：醋酸=1.6:0.4）和没有配体的条件中，筛选了七种不同氧化剂（例如：TBHP, O2, BQ, DDQ, Ag2O, Cu(OAc)2和 CuCl2），结果显示 TBHP 效果最好，目标产物分离产率达到 22%，优于其余六种氧化剂（产率都小于 5%）(Table 2.1,entries 1-7)；接着增大 TBHP 的量由 4 倍量到 8 倍量，6 倍量的 TBHP 下，反应产率达到 36%，并且再增大到 8 倍量，反应产率没有明显提高(Table 2.1, entries 8and 9)；考查溶剂对反应的影响时，六种不同的溶剂（氯苯，溴苯，甲苯，1,4-二氧六环，DMF 和 DMSO）表现的结果不同，以氯苯 44%的产率为最高，溴苯27%次之，并且溴苯造价高，因此，选取氯苯做溶剂 (Table 2.1, entries 10-15)；在此反应中，配体对反应的影响尤为重要，当四种不同的配体分别加入反应中时（dppf, DavePhos, X-Phos 和 PPh3），反应产率都有很大的提高（50%, 49%, 60%和 68%），其中以 PPh3效果最好（Table 2.1, entries 16-19），并且提高 PPh3的用量从 5 mol%到 10 mol%反应产率提升到 77%，继续增大 PPh3的用量，产率不变（Table 2.1, entries 19-21）；最后，当 PdCl2和 Pd2dba3换做钯源时，效果没有Pd(OAc)2好（产率 46%和 54%）（Table 2.1, entries 12 and 23）。至此，得到最优化的反应条件：Pd(OAc)25 mol%, PPh310 mol%, TBHP 6 equiv 和氯苯 2 mL 在回流温度下反应 8h。值得提出的是，在反应过程中，TBHP 能氧化 PPh3成 OPPh3，当利用 OPPh3替代 PPh3当配体时，相同的反应条件下，产率一样，但是把等量的 OPPh3替代 TBHP 做氧化剂时，反应却不发生，因此得出结论是，OPPh3在反应中做配体，而非氧化剂。

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第三章 以芳基甲醇为芳酰化试剂的邻位 C-H 键芳酰化反应.... 61

3.1 引言 ....61

3.2 本章课题研究的引入 ....62

3.3 结果与讨论 ......62

3.4 小结 ....69

3.5 实验部分 ..........69

参考文献 ...... 80

第四章 以芳基甲胺为芳酰化试剂的邻位 C-H 键酰化反应........ 81

4.1 引言 ....81

4.2 本章研究课题的引入 ....81

4.3 结果与讨论 ......82

4.4 小结 ....92

4.5 实验部分 ..........93

参考文献 .... 104

第五章 以 DDQ 为氧化和氯化试剂的邻位 C-H 键氯化反应... 105

5.1 引言 ..........105

5.2 本章研究课题的引入 ..........106

5.3 结果与讨论 ....107

5.4 小结 .........113

5.5 实验部分 ........114

参考文献 .... 123

第五章 以 DDQ 为氧化和氯化试剂的邻位 C-H 键氯化反应

5.1 引言

纵观有机合成历史，在构建复杂结构的天然产物或是小分子药物中间体，芳基卤化物发挥着至关重要的作用，在构建 C-C、C-N、C-O、和 C-S 键中，都有芳基卤化物参与。过渡金属催化偶联反应如：Suzuki 反应、Negishi 反应和Buchwald/Hartwig 反应等它们的底物大多使用的是芳基卤化物[1,2]。在底物选取时，芳基氯代物比芳基溴代物更便宜，85%的药物中间体在制备过程中选用的是芳基氯化物[3]。现如今，大多数的芳基氯化物是由亲电取代反应 (EAS)和两步反应（邻位锂化反应/氯代）得到的[4]，这两种方法具有很多缺点：非常差的区域选择性和反应过程中的不安全性。为了解决这些缺点，近年来，科研工作者对邻位氯化反应做了不懈努力。Sanford 课题组[5]报道利用 NXS (X=Cl, Br, I)做卤化试剂，在钯催化下，对2-芳基吡啶邻位 C-H 键进行卤化反应(Scheme 5.1)。此反应利用氧气做氧化试剂，降低了反应成本，并且具有很好的区域选择性。

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结 论

本论文研究了钯催化下以醛为酰化试剂的 2-芳基苯并噁唑的邻位酰化反应；钯催化下以苄醇为酰化试剂 2-芳基苯并噁唑和 2-芳基苯并噻唑的邻位酰化反应；以苯甲胺为酰化试剂的 2-芳基吡啶邻位酰化反应；钯催化 DDQ做氯化试剂和氧化试剂的氯化反应。

1、苯并噁唑类化合物具有高生物活性和低毒性的优点被广泛应用于药物中间体合成，在钯催化下，对其邻位 C-H 键活化酰化反应，提供了一条简便快捷，高区域选择性的酰化方法。

2、用苄醇替代芳醛为酰化试剂，在钯催化下对 2-芳基苯并噁唑和 2-芳基苯并噻唑进行邻位酰化反应，使反应整体更绿色环保，反应成本降低。该反应体系在无配体条件下，具有官能团兼容性好和反应条件温和等优点。

3、以 2-苯基吡啶为底物，钯催化下首次报道了以弱碱性底物苯甲胺为酰化试剂进行邻位 C-H 键酰化反应，该反应突破了 C-H 键活化酰化反应需要的中性环境，在碱性条件下为邻位酰化反应提供了一个新的方法。

4、首次报道了 DDQ 在钯催化下，以氧化剂和氯化试剂的双重作用对 2-芳基吡啶邻位 C-H 键活化氯化反应。该反应具有体系简单，官能团兼容性好，并且产率高的优点。反应过程中无需再添加氧化剂，降低了反应成本，有利于实现药物生产应用。

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参考文献（略）