本文是中药学专业博士毕业论文，主要研究中药制剂生产过程全程优化方法学。

第一部分文献综述

综述一中药生产过程质量控制研究进展

中药是一个成分复杂的体系，其功效往往是多种成分整体协同作用的体现。中药生产过程质量控制是依据一系列质量标准规范，对中药产品形成过程的每个环节进行质量监测、评价与控制，确保中药质量按照设计路线发展，进而保证中药产品质量的均一性和疗效的稳定性。随着对中医药理论和中药自身属性认识和理解的逐渐深入，中药制剂经典质量控制方法正在从单一指标成分定性定量向活性成分、有效成分和多指标成分质量控制转变；色谱指纹图谱、多维多析指纹图和全息指纹图谱等中药整体质量评价模式有了长足的发展和应用；基于生物热力学的生物效价检测等生物质量控制方法研究取得初步进展，以近红外为主的在线质量控制已在部分中药制劍生产线上实施运行；过程装备的自动化大幅提高了过程质量控制水平。本部分综述了目前报道的中药生产过程质量控制新技术、新方法，以及中药生产过程质量控制理念的转变

1中药生产过程离线质量控制

1.1指纹图谱技术

早在20世纪80年代末，日本汉方药生产企业就已经使用HPLC指纹图谱控制汉方制劍质量。1996年，世界卫生组织（WHO)在草药评价指南中规定：如果草药活性成分不明，可以釆用色谱指纹图谱（Ghromatographic fingerprint)表征混合成分群，以确保产品质量的一致性。德国、法国联合开发的银杏叶提取物EGb761也是采用HPLC指纹图谱来进行质量控制。2000年，我国国家食品药品监督管理局颁布《中药注射刻指纹图谱研究的技术要求（暂行)》。2003年国内抗病毒口服液指纹图谱研究和藏青果喉片等复方中药制剂指纹图谱的建立，实现了传统复方中药指纹图谱“零”的突破。2004年，美国FDA颁布的《植物药产品工业指南》中明确规定可采用光谱和（或）色谱指纹图谱来控制植物药原料、物质和产品的批间稳定性。此后指纹图谱技术广泛应用于中药片刘⑴、各种中药提取物[5]、特别是中药注射刻的质量控制以指纹图谱控制中药制刻及其提取物已成为国际共识。在中药生产过程中，工艺参数的细微变化都会影响到产品的稳定性。做为一种研究中药复杂性的高通量、整体性分析方法，色谱指纹图谱主要用于中药成品或半成品专属性、均一性和稳定性的确定[7]。根据中药色谱指纹图谱整体性，结合化学计量学的多变量模式分析方法，可以对中药制刻、原料及中间体的专属性、相合性和批间一致性进行分析。胡楚楚[8]等提出基于化学指纹图谱分析技术的工艺稳定性评价方法，可定量反映工艺参数波动导致的药材提取物整体质量变化情况，并指导工艺参数的调整及优化，从而确保中药产品质量的稳定。孟宪生等采用均句设计法提取腰痛宁样品，将样品峰面积按大小分4类，按指纹峰无歧视原则赋予不同的权重系数，对所得综合指标进行软件处理，并优化基于指纹峰样品的提取条件。Cao[i°]等釆用HPLC指纹图谱技术研究双黄连口服液批次间差异，10批来自不同厂家的双黄连口服液相似度达到0.988以上。近年来，随着分离分析技术和信息技术进步，指纹图谱与多指标成分定量结合技术[11]，多维多析指纹图谱研究[12]、指纹图谱相似度评价技术[13]、以及多指纹图谱联用技术[14]等研究相继开展，促进了中药指纹图谱技术的应用。然而，指纹图谱与药理作用之间的相关性仍然是模糊的，指纹图谱中色谱峰纯度不够，色谱峰的定位仍受许多因素的影响，指纹图谱与生产工艺参数的相关性问题，以及指纹图谱的信息处理与解析技术还有待进一步发展。

第二部分实验研究

前言

随着中医中药、养生保健热的升温，全球性的中医药热也渐成燒原之势，返璞归真、崇尚自然的生活理念以及国人生活水平的逐步提高对健康的需求，推动着中医药热的持续升温。中药现代化战略的实施将我国的中药制造业带入了一个机遇与挑战并存的全面快速发展的时期。经过近20年的探索与积累，目前已初步形成中药现代化科技创新体系。随着现代信息技术、控制技术和传感器技术的广泛应用，发展了一批先进的中药制劍工艺技术、在线/离线质量检测手段和生产系统的一体化控制策略，部分中药制別企业已实现自动化、数字化生产；中药制药单元建模、优化及控制研究取得了丰硕的成果，若干关键技术达到国际领先水平。然而，公开数据显示，我国中药出口仍以药材、饮片等初级产品，或中药提取物等简单产品为主，中成药出口自2008年以来，已连续五年出现逆差，市场竟争形势严梭。缺乏优质高效的产品，研发和创新能力薄弱；中药工业生产工艺和工程化技术总体水平低下，生产效率和综合利用能力相对不足等问题并未取得实质性突破，中医药国际化之路依然步履维艰。根据当前中医药整体发展的形势和科技基础，本文认为，中药制刻研究需要进一步拓宽思路、发展创新理论，应当应用学科交叉成果，促进中药制刹研究从局部向整体、从结构向功能、从静态向动态转变。

第三章中药生产过程质量传递研究.......... 67

第一节概念设计 .........67

第二节实验部分......... 73

1栀子药材多成分含量测定......... 73

2栀子前处理工艺实验......... 81

第三节单元建模 .........83

第四节多单元组合建模.........103

1单元组合建模 .........103

2单元组合设计空间的建立 1043.........  106

第四章中药牛产过程全程优化策略研究......... 116

第一节目标导向全程优化策略（TOPO).........  116

1 PLS基本原理......... 117

2 Bayes方法基本原理......... 118

3目标导向全程优化策略......... 119

第二节金银花七单元前处理工艺全程优化......... 121

1数据来源及生产过程描述 .........121

2计算软件......... 123

3全程优化仿真结果与讨论......... 123

第三节栀子六单元前处理工艺全程优化......... 129

1数据来源及生产过程描述......... 129

2计算软件.........130

3全程优化仿真结果与讨论......... 130

结论

中药是特殊的商品，直接关系人民群众的生命健康和安全，其质量要求比其它产品更加严格。中药制剂生产过程是中药产品固有质量的具体形成阶段，中药制药过程的每一个单元环节都会对中药质量产生影响。因此，中药制刹质量控制不仅要控制原料、中间体和最终产品的质量，而且要注重生产过程质量优化控制技术的研究。中药制別生产工艺复杂，生产流程长，优化控制对象较多，在进行过程质量优化控制的时候需要将相互分割的过程单元联系起来，通过中药制劍生产全程优化技术实现中药制劍生产过程的全面质量控制，从而充分保证中药制刑产品质量的均一性和稳定性。本文在国内率先提出了中药制制生产过程“全程优化”的概念，确立了中医药理论和系统科学理论在中药生产过程“全程优化”中的指导地位，阐明了 “全程优化”理论是现代中药制劍核心理论的重要组成部分，指出基于生产过程数据和信息的过程知识创新与管理是实现中药制剣生产过程“全程优化”的有效途径。

通过实验研究证明了 “不确定性”是中药制药过程单元的典型特征，是导致过程批间差异的重要原因之一。PAT技术结合化学计量学手段可以实现中药过程单元内部的调控（如终点控制），但不足以应对过程单元变异。而多单元组合建模研究结果显示中药制药过程系统存在较大的柔性，关键工艺参数对有效成分在过程系统中的转移传递具有一定规律性，在单元组合设计空间内变更工艺参数，可以应对来自原料或中间体的质量变异，有助于稳定最终产品质量。目标导向全程优化（TOPO)策略的建立，则直接以实际生产数据为研究对象，将多种化学计量学手段集成，用于中药实际生产过程的全程模拟、风险评估和全程优化。TOPO在生产数据所确定的范围（知识范围和参数控制范围）内，可实现多单元工艺过程的理解、监控和优化，以应对原料波动和过程变异，并达到稳定终产品质量的目的，具有较高的研究和应用价值。

参考文献

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