前 言

胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM)，即多形胶质母细胞瘤，是成人最常见的中枢神经系统原发恶性肿瘤之一，WHO分级IV级，是致死率最高、侵袭性最强的恶性胶质瘤，其发病率占胶质瘤总发生率的54%，好发于55?74岁之间，男女比例为1.5:1[1]，年发病率约为3?5/100，000[2]。尽管对于胶质母细胞瘤治疗相关的研究，在改善患者预期寿命及生活质量上取得了一定的进展，但总体预后仍旧难以令人满意，中位生存期只有12?18个月[3]，对于新确诊的胶质母细胞瘤的患者，其标准化治疗方案为显微手术切除病灶，并辅以术后的同步放化疗。即使如此，其5年生存率仍不足10%[4]。研究显示，遵循标准化治疗方案的胶质母细胞瘤患者，经过32-36周的中位生存期后，亦出现复发表现[5]，而胶质母细胞瘤患者复发后的中位生存期仅为25-30周，目前，复发性胶质母细胞瘤仍旧没有一个确切的定义。这主要是由于胶质母细胞瘤，主要是通过广泛的浸润性生长侵犯周围脑组织[8]，使得手术无法清除全部肿瘤细胞[9]，故而难以将肿瘤复发与疾病进展严格区分开来。多项研究表明，胶质母细胞瘤患者多为原位复发，仅有5%的复发胶质瘤患者表现为多发病灶或卢页内远处转移。与此同时，当肿瘤组织侵犯功能区时，为了维持患者正常的神经功能,保证其有较好的生活质量，保留性切除肿瘤就成为首选的手术方式，使得患者术后本就残留有明显旳肿瘤病灶，因此，残余肿瘤的影像学范围扩大，或者是患者出现新的临床症状，也被视为肿瘤复发。不同的研究者对于胶质母细胞瘤的复发的定义不尽相同，然而，这种差异性并未对复发性胶质母细胞瘤患者的总体预后产生明显影响。对于肿瘤复发的评定主要仍依赖于神经影像学的结果。然而，尽管影像学技术不断革新，对于肿瘤复发的评判仍旧是临床工作中的一大挑战，因而逐渐衍生出不同的评判标准。而目前较为通用的由Macdonald等[12]所制定的评估标准仍存在一定的局限性，如对于假性进展以及放射性坏死等的判定。RANO (ResponseAssessment in Neuro-Oncology)的新标准[i3，i4]，对 Macdonald 标准进行 了 改进，加入了对水抑制序列（T2/FLAIR)上的影像学改变的定量评判标准，以及复发性高级别胶质瘤临床试验的入组选择。同时，RANO标准还给出了非增强改变的异常信号灶的相关定义。

而对于复发性胶质母细胞瘤的治疗策略，目前尚无标准化治疗方案，主要是依据肿瘤的大小和位置，患者的机能状态，如Kamofsdy功能状态评分(Kamofsdy Performance Status, KPS评分)，以及前期治疗方案等来制定其进一步的治疗方案[6，15，16]，旨在改善患者生活质量，延长患者的生存时间。目前的治疗方式，主要仍是再手术治疗、化疗、再程放疗等。部分患者在复发时选择再手术的治疗方法，主要是为了最大限度的减少肿瘤体积，以缓解肿瘤占位效应带来的相关神经功能的障碍，如头痛、癲痫发作等。与此同时，亦可以减少对于相关治疗药物的剂量需求，如皮质醇激素及抗癫痫药物的用量。然而，对于再手术治疗的指征及疗效，目前仍无定论，现有相关研究多来源于国外的研究，且研究的结果并不统一，一部分研究结果认为再手术治疗对于复发性胶质母细胞瘤患者来说，是有效的，然而另一部分研究的结果却持反对意见。而对于复发性胶质母细胞瘤患者再手术治疗效果的预测也是很难实现的，这主要也是由于胶质母细胞瘤的生物学行为的复杂性，同时还受到患者个体化因素的影响。因此，对于如何进行复发性胶质母细胞瘤患者的选择，以使其获得再手术治疗的最大收益，就成为神经外科医生以及神经肿瘤学家所必须面临的一大挑战。而由于复发性胶质母细胞瘤患者的标准化治疗方案的缺如，对于此类患者的治疗方案的选择，也多依据其接诊医生的判断。

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第一章材料与方法

1研究对象

研究组对象的相关入组标准包括：⑴胶质瘤复发患者；（2)MRI结果提示患者首次手术为影像学全切肿瘤；⑶需经过再手术治疗；⑷再手术后病检报告为胶质母细胞瘤；（5)无合并其他主要脏器重大疾病；（6)具有完整的研究资料；（7)患者两次手术时间间隔需超过1个月，以排除因术后并发症而进行再次手术的患者；⑶患者确认死于胶质母细胞瘤相关因素，而非自杀或他杀等其他无关因素。对照组对象则选择经手术证实为胶质母细胞瘤但未进行再次手术治疗的患者，并根据研究组对象匹配患者的性别、年龄等一般特征，并将其与首次手术即确诊为胶质母细胞瘤的肿瘤复发患者的生存期进行对比研究。患者再手术治疗标准均由湘雅医院经验丰富的神经外科医生的治疗团队经’由分析评估患者的各项指标及影像学结果，综合判断其再手术的可行性及安全性后确定。再手术前后患者的功能状态，根据KPS评分标准进行评价，具体标准如表1-1所示。复发性胶质母细胞瘤，临床多指肿瘤复发后经病理确诊胶质母细胞瘤的胶质瘤患者，并未对患者之前的病理类型进行规定，故复发性胶质母细胞瘤的患者群体，既包括首次术后病理结果确诊为胶质母细胞瘤的胶质瘤复发的患者，也包括由低级别胶质瘤进展而来的胶质母细胞瘤患者。故在研究组对象蹄选时并未限定患者首次手术时的病理类型。而对照组则选择首次术后即确诊为胶质母细胞瘤的患者。患者的总生存期（Overall Survival，OS)定义为手术日期与死亡日期之间的时间。除对研究组患者的总生存期进行分析外，本研究还对研究组患者再手术后的生存期进行评估。由于患者的无进展生存期难以由现有病历资料及随访结果精准判断，故本研究中未涉及相关问题的讨论。随访截止时间为2014年4月10日。

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2统计学方法

利用Kaplan-Meier法计算研究对象的中位生存时间、并绘制生存曲线，然后，对患者的性别、再手术时的年龄、首次手术时的病理分型、首次术后进行放化疗的情况、两次手术的时间间隔、再手术前的KPS评分、再手术中肿瘤切除情况等各种可能影响预后的相关临床特征进行单因素分析，并将蹄选出的有效因素再次进行COX多因素生存分析，以期找出与其预后相关的评价因素。同时，对比研究再手术组以及对照组患者的总生存期，已明确再手术治疗对患者预后的相关影响。若P值<0.05，则结果具有统计学意义。统计学软件釆用IBM SPSS 19.0。

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第二章结果与分析......... 5

1 一般情况......... 5

2生存分析......... 7

3预后分析......... 8

3.1总生存期相关预后分析......... 8

3.2再手术后总生存期相关预后分析 .........12

第三章讨论......... 15

1复发性胶质母细胞瘤患者再手术治疗的系统评价......... 15

2复发性胶质母细胞瘤患者再手术治疗的预后评估......... 20

第三章讨论

1复发性胶质母细胞瘤患者再手术治疗的系统评价

对于复发性胶质母细胞瘤患者再手术治疗的探讨，国内研究涉及较少，现有的研究多为国外文献报告。Young等[17]最早对高级别胶质瘤患者复发后的生存状态及相关因素进行研究报告，他们对24例复发性胶质母细胞瘤及间变型星形细胞瘤的患者进行研究，结果发现首次手术后的中位生存期为62周，再手术后仅为14周，他们认为两次手术的时间间隔以及KPS评分与患者的预后明显相关（p=0.03)。然而其并未将胶质母细胞瘤组和间变型星形细胞瘤组区分幵来，因此难以评判其结果是否受到病理学差异的影响。Harsh等进行的研究，共入组70例复发胶质瘤患者，其中，病理确诊为胶质母细胞瘤的患者39例（中位年龄为45.4岁）。这部分患者术后均接受放疗联合化疗的辅助治疗方案，并在复发后接受了再次手术，其中有2例患者在术后6周内死亡，3例患者再次手术治疗后病情恶化。其再次手术后的中位生存期为36周，而拥有较高生存质量的时间平均仅10周。其研究发现，KPS评分和年龄仅影响其生活质量较高的时间长短，对于再次手术后的总生存期并无明显影响。Ammirati等[19]同年发表的研究结果，对55例复发性胶质母细胞瘤及间变型星形细胞瘤患者进行回顾性分析，其中胶质母细胞瘤患者35例。再次手术后，共有41人进行了术后辅助化疗和/或放疗。患者的总生存期为92周，而再次手术后的中位生存期为36周。上述两项研究均证实，间变型星形细胞瘤（WHOIII级）比胶质母细胞瘤（WHO IV级）的预后要好，而KPS评分〉70分的复发性胶质母细胞瘤患者可以维持较长时间的高质量生存期。

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结论

1.回顾性分析我院再手术治疗的复发性胶质母细胞瘤患者的临床资料，研究得出再手术治疗可以在一定程度上延长患者的总生存时间。

2.患者首次手术的病理类型、再手术时的年龄以及两次手术间隔时间与接受再手术治疗的复发性胶质母细胞瘤患者总生存期相关，而首次手术的病理类型则可能为其总生存期相关的独立预后因素。

3.复发性胶质母细胞瘤患者再手术后生存期则受到首次术后是否接受辅助放化疗、两次手术的时间间隔以及再手术切除范围的影响，而再手术切除范围则可能为其再手术后生存期相关的独立预后因素。

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参考文献（略）