引 言

2008 年我国第 3 次死因抽样调查报告显示，脑血管疾病已跃升为我国城市和农村人口的第 1 位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势。在我国，随着人口老龄化、经济快速发展以及生活方式的变化，脑卒中正以每年 8.7%的速率上升，并呈现低龄化的趋势。流行病学调查显示，我国每年新发脑卒中患者约 200 万，死于脑卒中为 150 万，其中缺血性卒中约占 80%[1]。颈动脉狭窄或闭塞是缺血性卒中最主要的病因之一。引起颈动脉狭窄与闭塞的原因很多，如先天性、外伤性和炎症性等，随着人民生活水平的提高和人口老龄化的加剧，动脉粥样硬化成为颈动脉狭窄最重要的病因。颈动脉粥样硬化多发生于颈总动脉（commom carotid artery, CCA）的分叉处、颈内动脉（internal carotid artery, ICA）起始部，其主要的病理改变是脂质物质在动脉管壁沉积形成粥样硬化斑块、斑块表面溃破、血栓形成等导致管腔狭窄甚至闭塞，这是引起短暂性脑缺血发作（transientischemic attack, TIA）或缺血性卒中的重要发病机制之一。

随着临床医生对缺血性脑卒中病因及发病机制认识的不断深入，规范的内科治疗以及颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy, CEA）和颈动脉支架置入术（carotidartery stenting, CAS）的快速发展和广泛应用，明显改善了颈动脉狭窄患者的预后[2-5]。目前，CEA 作为治疗颈动脉中-重度狭窄的首选术式已在欧美国家的多项重要研究中得以确认[6]。对于近期症状性颈动脉狭窄，北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验（theNorth American symptomatic carotid endarterectomytrial, NASCET）的结果表明[7]，CEA对于狭窄程度为 70%～99%的病人，2 年随访绝对危险度下降了 17%，有明显效益；对于狭窄程度为 50%～69%、有症状的病人，5 年随访绝对危险度下降了 6.5%，有中等效益；对于狭窄程度小于 50%的病人没有效益。因此，CEA 已成为治疗症状性颈动脉狭窄公认的金标准。但 CEA 也有一定风险，即可能导致脑卒中的发生。由于患者术前已处于比较严重的脑缺血状态，随着术中颈动脉的临时阻断，脑血流灌注将进一步下降，造成术中脑缺血；另外，颈动脉狭窄尤其是重度狭窄患者，患侧颅内血管呈代偿性扩张，脑血管自动调节功能减退，颈动脉窦压力感受器功能失调[8-10]，术中开放颈动脉后，大量血液进入颅内，可能出现手术侧大脑半球高灌注状态，引起头痛，恶心，呕吐，意识障碍等症状，严重时可致血管源性脑水肿，甚至脑出血[11]。据统计[12]，CEA 术中因脑缺血或脑出血引发的卒中死亡率可达 2.18%~5.11%。因此，如何防止 CEA 术中脑缺血或过度灌注是手术成功的关键。近年来，经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）技术快速发展，作为一项安全、简便、经济且无创的检查手段，可全程、实时监测 CEA 术中脑血流动力学变化，为术中客观评价脑灌注状态提供客观的量化指标。然而，颈动脉狭窄导致缺血性卒中的病理机制不仅在于颈动脉斑块所导致的管腔狭窄，更重要的是斑块的易损性，即斑块破裂并诱发血栓形成，造成远段颅内动脉分支的栓塞[13]。动脉粥样硬化斑块形成是一种慢性免疫炎症反应[14-17]，颈动脉粥样硬化斑块尤其是易损斑块的形成，是缺血性卒中的主要发病基础。在形态学上，纤维帽变薄是斑块从稳定转向不稳定的重要标志，在稳定斑块向易损斑块转变的过程中，炎症反应及新生血管破裂都可能扮演重要角色。

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第一部分 研究颈动脉内膜剥脱术中脑血流动力学变化

颈动脉狭窄或闭塞是缺血性卒中最主要的病因之一。引起颈动脉狭窄与闭塞的原因很多，如先天性、外伤性和炎症性等，随着人民生活水平的提高和人口老龄化的加剧，动脉粥样硬化成为颈动脉狭窄最重要的病因。颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy, CEA）作为治疗颈动脉中-重度狭窄的首选术式已在欧美国家的多项重要研究中得以确认[1,2]。Bonati 等[3]研究表明，与颈动脉支架置入术（carotid artery stenting, CAS）相比，CEA 术脑缺血发生率显著降低，但 CEA 也有一定风险，即可能导致脑卒中的发生。由于患者术前已处于比较严重的脑缺血状态，随着术中颈动脉的临时阻断，脑灌注将进一步下降，易造成术中脑缺血的发生；另外，由于长期颈动脉狭窄，特别是重度狭窄，患侧颅内血管呈代偿性扩张，脑血管自动调节功能减退，颈动脉窦压力感受器功能失调[4-6]，术中开放颈动脉后，大量血液进入颅内，可能出现手术侧大脑半球高灌注状态，严重时可致脑出血[7]。据统计[8]，CEA 术中因脑缺血或脑出血引发的卒中死亡率可达 2.18%~5.11%。因此，如何防止 CEA 术中脑缺血或过度灌注是手术成功的关键。随着经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）技术快速发展，作为一项安全有效且无创的检查手段，可实时监测 CEA 术中脑血流动力学变化，为术中客观评价脑灌注提供技术保障。鉴此，本研究在 CEA 术中应用 TCD 进行脑血流动力学监测，设定脑血流动力学监测指标进行前瞻性研究，评估脑灌注，指导麻醉调控血压，防止围手术期并发症的发生。

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资料与方法

1. 临床资料

2012年2月至2013年12月在我院行CEA的颈动脉中-重度狭窄患者31例（37例次）。纳入标准：（1）有临床症状且颈动脉狭窄程度为50%~69%（中度狭窄）者；（2）无临床症状但颈动脉狭窄程度为70%~99%（重度狭窄）者；（3）颈动脉斑块位于颅外段（第二颈椎以下）；（4）颞窗（超声探测窗）良好者。排除标准：大动脉炎、颅内动脉重度狭窄、烟雾病者；房颤及感染性心内膜炎等引起的心源性脑栓塞者；颈部接受过放疗者；颞窗不理想者。其中2例（2例次）因颞窗穿透性不佳，采集图像欠清晰而剔除，最终纳入本研究对象29例（35例次），男27例，女2例，平均年龄（66.5±7.5）岁。其中，有高血压者27例，有糖尿病者16例，有高脂血症者22例，有吸烟史者19例。临床表现为头晕、头痛者18例，短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）者13例（如一过性黑朦、复视、失语、偏身运动或感觉障碍等），单侧面部和/或肢体麻木、无力者12例，言语不清者7例。双侧狭窄组（双侧颈动脉中-重度狭窄或一侧闭塞）13例，其中1例双侧颈动脉重度狭窄者合并一侧颈内-后交通动脉瘤；单侧狭窄组16例。入组患者术前均签署知情同意书。

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第二部分 研究 CD40 及 MMPs 在 CEA 斑块中的表达........ 18

仪器与试剂.......18

材料与方法.......19

结 果.........24

讨 论.........26

结 论.........27

参考文献.....28

讨 论

颈动脉狭窄导致缺血性脑卒中的病理机制不仅在于颈动脉斑块所导致的管腔狭窄，更重要的是斑块的易损性，即斑块破裂并诱发血栓形成，造成远段颅内动脉分支的栓塞[8]。动脉粥样硬化斑块形成是一种慢性免疫炎症反应，MMPs 及免疫炎性指标CD40 在动脉粥样硬化斑块的形成与破裂中扮演着重要的角色。MMPs 是一组具有共同生化特性、可降解细胞外基质的蛋白酶家族，主要存在于成纤维细胞、斑块中的巨噬细胞及血管平滑肌细胞，当外来特定信号刺激后便大量分泌，可促进炎性细胞侵润、平滑肌细胞迁移、增生和新生血管形成，导致斑块的形成与破裂以及血管重构。Alvarez 等[9]对颈动脉管腔狭窄>70%且行 CEA 术的患者进行血清 MMP-9 检测，发现易损斑块组及临床症状组明显增高。Gostiljac 等[10]通过检测急性冠脉综合征合并糖尿病患者血清中 MMP-9，发现 MMP-9 是动脉粥样硬化斑块破裂的重要早期标志物。本研究结果，易损斑块组 MMP-9 的 mRNA 及蛋白表达水平均较稳定斑块组显著增高（P<0.01），提示 MMP-9 的高表达与斑块易损性密切相关。另外，本研究易损斑块组中 MMP-2 蛋白表达水平亦较稳定斑块组增高，表明 MMP-2 也参与动脉粥样斑块的发生发展过程，影响斑块的稳定性，与 Wagsater D 等[11]的研究相符。

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结 论

1. 本研究易损斑块组中CD40、MMP-2和MMP-9的表达高于稳定斑块组，表明CD40与MMP-2、MMP-9共同参与动脉粥样硬化斑块的形成及破裂。

2. CD40与MMP-2、MMP-9之间存在正相关性，提示CD40可能通过上调MMP-2、MMP-9的表达影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，促进斑块破裂，引起缺血性卒中的发生。

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参考文献（略）